Activitats analgèsiques i antipirètiques de l'àcid 4-hidroxiisoftàlic

Àcid 4-HIDROXYISOFTALIOés un subproducte de la fabricació d'àcid salicílic per la reacció de Kolbe-Schmitt i s'ha trobat que és un dels components principals de la'pols marró' residus del procés de sublimació per a la purificació d'àcid salicílic1 • Anàlisi d'una mostra típica de'pols marró' va demostrar que conté un 10 per cent d'àcids salicílics, un 82 per cent d'àcids 4-hidroxiisoftàlics i un 3 per cent d'àcids 2-hidroxiisoftàlics, juntament amb algun material inorgànic.

D'aquesta font hi ha, per tant, potencialment disponible una quantitat considerable d'àcid 4-hidroxiisoftàlic, la química del qual s'està investigant com a part d'un programa d'investigació sobre la reacció de Kolbe-Schmitt al Laboratori d'Investigació Química•. A partir d'una consideració de la seva similitud estructural amb l'àcid salicílic, es va suggerir al Laboratori d'Investigació Química que l'àcid 4-hidroxiisoftàlic també podria tenir propietats farmacològiques similars. En conseqüència, el febrer de 1954 es va iniciar una investigació farmacològica a Ware i, com que les conclusions eren favorables, també es van dur a terme estudis bioquímics.

En els experiments inicials, els fàrmacs es van administrar per via intraperitoneal, l'aspirina i els derivats de l'àcid ftàlic es van suspendre en un 5% de goma d'acàcia. En proves analgèsiques, es va utilitzar una forma simplificada de l'analgesiòmetre de Green, Young i Godfrey3, que mesura les respostes en termes de pressió, aplicada a la punta de la cua, necessària per provocar un grinyol d'una rata jove. Aquest mètode va demostrar que l'àcid 4-hidroxiisoftàlic posseeix sens dubte propietats analgèsiques, sent la seva dosi efectiva mitjana de 303 (límits 261-353) mgm. per kgm. En proves comparatives va mostrar el 4·1 (límits 3·2-5·5) per cent de l'activitat de la codeïna. La dosi letal mitjana (DL50) per a rates joves va ser de 1.071 (límits 968-1.185) mgm. per kgm., i una dosi de 600 mgm. per kgm. va ser tolerat per les vuitanta-set rates que el van rebre. La comparació de la DL50 de l'àcid 4-hidroxiisoftàlic amb les xifres publicades corresponents per a la codeïna4 indica que posseeix al voltant del 10% de la toxicitat de la codeïna. En comparació amb l'àcid 4-hidroxiisoftàlic, l'aspirina era més tòxica i menys efectiva. La DL50 va ser de 541 (límits 485-603) mgm. per kgm., i una dosi de 300 mgm. per kgm., que va ser tolerat per totes les rates, no va mostrar cap efecte analgèsic, tot i que semblava que les dosis més altes ho fessin. En proves comparatives d'activitat antipirètica en conills, es va trobar que l'àcid 4-hidroxiisoftàlic era tan eficaç com l'aspirina per contrarestar les febres causades per una preparació de pirogen de Proteus vulgaris.

Atès que l'àcid 4-hidroxiisoftàlic prometia tenir un valor clínic d'un tipus similar, però superior a l'aspirina, es va dur a terme una prova de toxicitat crònica administrant el fàrmac al 0,5 i l'1,0 per cent de la dieta als ratolins durant un període de temps. període de catorze setmanes. En aquest experiment, va mostrar una toxicitat molt baixa, del mateix ordre que la de l'aspirina, que es va utilitzar com a referència. També es van realitzar proves analgèsiques amb àcids 2-hidroxiisoftàlic, ftàlic, tereftàlic i isoftàlic. El 2-hidroxiàcid era aproximadament equipotent amb el 4-hidroxi, mentre que els àcids no substituïts mostraven una lleugera activitat.

Les investigacions preliminars sobre l'excreció d'àcid 4-hidroxiisoftàlic per rates van demostrar que en 24 hores. al voltant del 40 per cent d'un 10 mg. La dosi donada per sonde estomacal es va excretar sense canvis a l'orina i al voltant del 25% a les freces. El mètode d'estimació es va basar en el color vermellós-porpra format quan es deixa reaccionar l'àcid amb el nitrat fèrric. La hidròlisi àcida no va aconseguir augmentar la quantitat d'àcid 4-hidroxiisoftàlic lliure, cosa que suggereix l'absència de certes formes conjugades de l'orina, mentre que l'absència d'altres possibles metabòlits, com els àcids salicílic, p-hidroxibenzoic i gentsic, es va demostrar mitjançant paper. electroforesi. Els assaigs clínics per investigar les possibles aplicacions terapèutiques d'aquestes troballes estan en curs.